TARGET-seq genotyped single-cell RNA sequencing of hematopoietic stem cells and megakaryocyte-erythroid progenitor cells from a dual SF3B1-mutant MDS-RS patient and 3 healthy donors

• Vetenskapsrådet

  Öppnar nytt fönster hos ror.org.

  RORÖppnas i en ny tabb

2021-01404_VR

Sjukdomsmekanismer och riktad behandling vid myelodysplastiskt syndrom

Myelodysplastiskt syndrom (MDS) är en form av blodcancer som uppstår i benmärgens stamceller. Dessa drabbas av mutationer som leder till att de inte mognar ut till ett tillräckligt antal normala blodceller. Den vanligaste bristen är anemi vilken ofta utvecklas till kroniskt transfusionsbehov. En annan betydande risk är att sjukdomen förvärras och övergår i akut leukemi. MDS är en sjukdom som ger försämrad livskvalitet och där de flesta undergrupper och i synnerhet högrisk MDS har mycket kort förväntad överlevnad utan behandling.Jag bildade för 35 år sedan den Nordiska MDS gruppen (NMDSG) bestående av kliniker och forskare med intresse för sjukdomen. NMDSG är en av världens främsta kliniska forskargrupper inom ämnet och har genomfört ett stort antal kliniska studier som lett till förbättrade vårdprogram och förståelse för sjukdomsmekanismer vid MDS. Parallellt med denna kliniska verksamhet har vi byggt upp en laborativ forskningsmiljö med hög kompetens att svara på viktiga frågor om sjukdomsmekanismer och hur dessa påverkas av behandling. Under senare år har vi också i internationellt samarbete byggt upp nya system för att analysera både mutationer och genuttryck vid MDS, både sådana som ger information om prognos och sådana som ger vägledning om behandling. I den första delen av projektet studerar vi 1000 mycket väl karaktäriserade patienter i syfte att förstå riskfaktorer för överlevnad, leukemiutveckling och utveckling av kroniskt transfusionsbehov, samt svar på olika behandlingar.Vi har under många år studerat MDS subgruppen MDS undergruppen MDS med ringsideroblaster (MDS-RS), en MDS grupp som kännetecknas av mutationer i genen SF3B1 vilket leder till transfusionskrävande anemi. Orsaken är att mutationen orsakar felaktig avläsning av vissa delar av DNA, i synnerhet de som kodar för tillverkning av hemoglobin och för mitokondriernas funktion.  Under den senaste projektperioden har vi beskrivit att mutationerna uppstår i de hematopoetiska stamcellerna och att de flesta men inte alla stamceller är muterade. Graden av anemi beror på hur många icke-muterade stamceller som finns kvar. Vår fråga är nu vad det är som gör att de muterade stamcellerna ”vinner” över de friska stamcellerna och om det finns vägar att stärka de kvarvarande friska stamcellerna.  Vi har också som första lab i världen utvecklat en odlingsmodell som ger både mogna röda blodkroppar och de ringsideroblaster som är sjukdomens kännetecken. Genom att använda sk singel-cell sekvensering och dessa modeller kan vi nu undersöka vilka cellulära och molekylära händelser som leder fram till icke-fungerande röd blodkroppsbildning och vilka mål för riktad behandling som skulle kunna identifieras.Allogen stamcellstransplantation är den enda botande behandlingen för patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS). Denna behandling är dock riskabel och cirka 15-20% dör pga transplantationsrelaterade komplikationer. Vidare får minst en tredjedel av patienterna återfall i sin sjukdom och endast hälften av patienterna uppnår således bot. Studier visar att man minska risken för återfall om man med förfinade metoder kan upptäcka kvarvarande sjukdom på ett tidigt stadium. Vi har genomfört del 1 av en stor nordisk studie där vi utvecklat patient-specifika markörer för minimal kvarvarande sjukdom och visat att vi genom benmärgsprov kan förutsäga återfall med nästan 3 månader. Patient-specifika mutationer analyseras med hjälp av en innovativ teknik kallad digital droplet PCR (ddPCR). I nästa studie testar vi om förebyggande behandling baserat på ddPCR resultat kan förbättra botfrekvensen. Huvudstudien omfattas inte av denna ansökan men vi vill nu utveckla metoder för att kunna analysera blodprover i stället för benmärgsprover, vilket på ett avgörande sätt skulle förbättra för patienterna.Sammantaget syftar våra projekt till att genom precisionsmedicin kunna ge varje patient bästa möjliga utredning, prognostiska information och behandling.

• Knut och Alice Wallenbergs stiftelse

2017.0359

• Cancerfonden

19 0200