Longitudinell multiomisk karakterisering av patientsvar på neoadjuvant HER2-riktad behandling

• Stockholms etikprövningsnämnd

dnr 2014/1465-31/10

• Vetenskapsrådet

  Öppnar nytt fönster hos ror.org.

  ROR

2018-02398_VR

Optimering av behandling vid HER2 positiv bröstcancer genom bättre förståelse av tumörbiologin

Bröstcancer är den vanligaste formen av cancer hos kvinnor och den vanligaste dödsorsaken hos medelålders kvinnor i Sverige. Siffror från cancerregistret visar att i Stockholm fick 1593 kvinnor diagnosen bröstcancer år 2016; 289 avled. Circa 20% av all bröstcancer kännetecknas av överuttryck av proteinet HER2 i tumörcellernas yta, sk HER2 positiv bröstcancer (HER2+ BC). Trots att den betraktas som en aggressiv form av bröstcancer, HER2+ BC har idag en relativt god prognos genom behandling med målriktade läkemedel mot HER2 proteinet som ges tillsammans med cytostatika som tilläggsbehandling och minskar risken för återfall och förbättrar chansen till bot. Ofta ges dessa behandlingar före operationen, s k neoadjuvant terapi.Trots framsteg som behandling med anti-HER läkemedel har medfört, får upp till 30% av kvinnor med HER2+ BC återfall och avlider i sjukdomen. I dagsläget finns ett stort behov av verktyg, s k prognostiska markörer som visar vilka patienter som har stor risk för återfall och därmed behöver tilläggsbehandlingar, samt framförallt prediktiva markörer, som kan förutsäga om en patient har nytta av en specifik behandling. Avsaknad av pålitliga markörer leder ibland till underbehandling och oftare till överbehandling.PREDIX HER2 är en svensk klinisk randomiserad studie som jämför dagens standard neoadjuvant behandling vid HER2+ BC (antikroppar trastuzumab och pertuzumab mot HER2 i kombination med cytostatika docetaxel) mot trastuzumab-emtasine (T-DM1), en medicin som kombinerar en antikropp med cytostatika i samma molekyl. Totalt kommer 200 patienter att behandlas och vi kommer att jämföra andelen patienter som inte hade någon kvarvarande tumör vid kirurgi i varje behandlingsgrupp. Förhoppningen med T-DM1 är att den kan vara minst lika effektiv och ha färre biverkningar.Ett av huvudmålen med PREDIX HER2 studien är att genom upprepade tumörbiopsier och blodprov som tas före start, efter 2 behandlingar och när patienterna opereras efter 6 behandlingsomgångar, att kunna analysera tumöregenskaper, signalvägar och biologiska processer som kan ha betydelse för utfallet. Genom en bättre förståelse av tumörbiologin och läkemedlens verkningsmekanismer hoppas vi kunna identifiera biologiskt relevanta och kliniskt användbara prediktiva markörer.En central plats i projektet har DNA och RNA sekvensering av den samlade tumörvävnaden hos alla patienter i studien, där vi analyserar DNA mutationer och uttrycket av, i stort sett, samtliga gener i tumören och sätter dessa i relation till det observerade behandlingsresultatet. Det unika med studien är att vi även kommer att undersöka hur mutationer och genuttryck förändras under behandlingen. Fynd av mutationer som kvarstår efter behandlingen kan indikera gener som medför resistens och som kräver behandling med andra målriktade läkemedel för att bota patienten.Tidigare studier vid bröstcancer har påvisat betydelsen av immunförsvaret för prognosen samt för effekten av cytostatika och anti-HER2 läkemedel. Immuncellerna i tumören kommer att karakteriseras med hjälp av en ny metod som möjliggör analys av flera typer av celler i samma tumörsnitt. Vi kommer att bestämma antalet och typer av tumörinfiltrerande immunceller i samtliga tumörbiopsier i PREDIX studien, samt även i en separat klinisk studie (PANTHER) där patienter med HER2+ BC (N=341) har behandlats med adjuvant kemoterapi (standard eller intensiv dosering) och trastuzumab. Vi hoppas med denna analys kunna belysa hur immuncellerna i tumören bör påverka valet av cytostatika och anti-HER2 mediciner.Cancer av samma typ skiljer sig enormt inte bara från patient till patient men även inom samma tumör, s k intra-tumör heterogenitet (ITH). I detta projekt kommer vi att kartlägga ITH och dess betydelse för analys av prediktiva markörer men även undersöka huruvida ITH i sig kan användas som markör. Vår hypotes är att ökad ITH leder till sämre prognos och sämre effekt av behandlingen, framförallt när T-DM1 används som inte ges i kombination med