Small non-coding RNA profiling across cellular and biofluid compartments and their implications for multiple sclerosis immunopathology

• Region Stockholm

• Hjärnfonden

• Neuroförbundet

• AstraZeneca-Science for Life Laboratory collaboration

• Vetenskapsrådet

  Öppnar nytt fönster hos ror.org.

  ROR

2017-00777_VR

Genetik och patogenes vid neuroinflammation med fokus på Multipel skleros

Multipel skleros (MS) är, näst efter olycksfall, den vanligaste orsaken till neurologisk funktionsnedsättning hos yngre vuxna i Europa. MS är en sjukdom där celler från blodbanan tar sig in i centrala nervsystemet (CNS) och skadar nervbanor. MS debuterar tidigt och sjukdomen drabbar individen med t.ex förlamningar, synrubbningar och kognitiva störningar. Både arbetsliv och social situation påverkas. På sikt uppkommer ofta ett stort omvårdnadsbehov. Efter 10 års sjukdom är ca hälften utslagna från arbetslivet.Eftersom MS orsakas of inflammation som i princip kan kontrolleras, borde sjukdomen kunna förhindras. Några av de terapier som nu finns, kan  dämpa antalet MS-skov med upp till 70 %, men de påverkar starkt immunsystemet och är riskabla på lång sikt. Vi har därför etablerat systematiska uppföljningssystem av de nya terapierna för att lära oss hantera bi-effekter. Det långsiktiga målet som det här projektet syftar till är dock att få än mer detaljerad kunskap om de riskfaktorer  som tillåter immunsystemet att angripa nervsystemet. Då kan de molekylära mekanismerna, och kanske unika för MS, definieras exakt. Det kan medge utveckling av mer  precis terapi mot mål i immunsystemet som ger MS, men som inte påverkar immuniteten som är viktiga för t.ex infektioner.  Forskningen kan också leda till bättre prevention.MS associeras till  gener och livsstils/ miljöfaktorer, där vi har visat att de samverkar. Utöver studier av risk för MS, studerar vi nu det minst lika viktiga problemet med svårighetsgrad och progression av MS. Projektet arbetar translationellt genom integration av studier av gener i samverkan med miljöfaktorer  i stora Svenska fall-kontroll kohorter. Detta är närmast unikt för våra studier i en internationell jämförelse. Mekanistiska studier görs i material från människor och i djurmodeller för MS.I internationellt samarbete har vi visat att ca 200  gener, som nästan alla har med inflammation att göra, påverkar risk att få MS. Utmaningen nu är att även förstå; i) svårighetsgrad och förlopp av MS; ii) de exakta molekylärgenetiska mekanismerna för deras effekter genomfortsatt finkartering av stora svenska matrial (12000 fall av MS och 8000 befolkningsbaserade kontroller) och, iii) de molekylärimmunologiska funktionerna av en del av dem. Det görs dels genom sekvensbestämning av RNA från vita blodkroppar (transcriptomet), i relation till genvarianter, följt av experimentella manipulationer i provrör.De s.k. HLA generna är de som har starkast inflytande på risken för MS. De är centrala i aktiveringen av sjukdomsdrivande vita blodkroppar. Två varianter av HLA molekyler påverkar starkt MS. Vi har visat en stark samverkan mellan dessa genvarianter och vissa livstils/omgivningsfaktorer. T.ex ökar rökning risken för MS med ca 60 %, men om man har båda HLA risk varianterna ökar risk för MS hos skandinaver 20 gånger (2000 %).  Det har bland annat konsekvensen att kommande genetiska studier vid MS bör ta hänsyn  till omgivningsfaktorer, något som vi på internationell basis unikt har information om i våra matrial och studerar. HLA associationen är ett starkt argument för att den så kallade adaptiva immuniteten med immun celler med nyckelreceptorer för specifika komponenter i centrala nervsystemet kan driva MS. Med nya metoder söker vi nu finna den troliga lilla undergrupp av immunceller som driver sjukdom, för att senare med immunologiska metoder exakt kunna eliminera eller bromsa just deras sjukdomsdrivande effekter.Djurförsök är oundgängliga eftersom nervsystemet är svårtillgängligt för provtagning, nya behandlingsstrategier behöver prövas, samt mekanismer klargöras genom experimentella manipulationer. Vi har utvecklat modeller hos råtta och mus, som är mycket lika MS hos människa. Genom korsningsförsök mellan råttstammar som är känsliga eller okänsliga för MS lik sjukdom har vi kartlagt ett stor antal genvarianter som är centrala för inflammation i nervsystemet. Detta är genomfört för att kunna driva en klassisk hypotesprövande f

• Horizon 2020

• Svenska Läkaresällskapet

• Vetenskapsrådet

  Öppnar nytt fönster hos ror.org.

  ROR

2018-02638_VR

Epigenetik i Multipel skleros: mot en bättre förståelse av patogena mekanismer och en förbättrad sjukdomshantering

Kroniskt inflammatoriska sjukdomar drabbar i dag var tredje europé. Dessa sjukdomar karaktäriseras av en ihållande inflammation där kroppens immunförsvar reagerar på ett olämpligt sätt mot något det utsatts för. I vissa fall, såsom för multipel skleros, typ 1 diabetes och reumatism är det kroppens egna vävnader som immunförsvaret attackerar, ett symptom kallat autoimmunitet. Multipel Skleros (MS) är den näst vanligaste orsaken till neurologiska handikapp hos unga vuxna. MS inträffar när nervsystemet attackeras av immunförsvaret, vilket ger upphov till en rad neurologiska symptom. Sjukdomens uppkomst beror på ett komplext samspel mellan både riskgener och diverse miljöfaktorer, men exakt hur dessa faktorer är sammankopplade är idag fortfarande okänt. Så kallade epigenetiska mekanismer kan till stor del vara länken som kopplar gener och miljö samman. Epigenetiska mekanismer påverkar den tredimensionella strukturen av DNA molekylen, i vilken den genetiska informationen är skriven, och påverkar på så sätt hur den genetiska koden används, d.v.s. vilka gener som uttrycks.Våra övergripande mål är att förstå hur förändringar i epigenetiska mekanismer kan bidra till uppkomsten och progressionen av MS. Vi kommer att använda den kunskapen för att förbättra diagnostik, hitta biomarkörer samt bereda underlag för nya behandlingar av MS. Vi har i tidigare studier upptäckt skillnader i epigenetiska markörer mellan patienter och friska kontroller och mellan olika stadier i sjukdomsutvecklingen. Vi har även behandlat MS-liknande sjukdom i djurmodeller med ’epigenetisk behandling’.Två egenskaper hos epigenetiska mekanismer är av särskilt värde när de ska användas som sjukdomsmarkörer och för epigentisk behandling; att de är stabila och att de är reversibla. På grund av sin stabilitet har de en stor potential att vara bättre markörer för sjukdomsaktivitet än de som används idag. Reversibiliteten gör att missgynnsamma epigenetiska förändringar kan förändras till gynnsamma, och därmed behandla sjukdomen en s.k.’epigenetisk medicin’.I kommande projekt kommer vi därför att: i) Karaktärisera epigenetiska förändringar som kan ligga till grund för ’aggressiviteten’ hos attackerande immuncellerna och ’sårbarheten’ hos de cellerna som attackeras, t.ex. nerverna, och definiera vilka funktionella konsekvenser förändringar i epigenetisk reglering kan leda till, ii) Initiera utveckling av nya behandlingsformer för MS baserade på reversering av missgynnsamma epigenetiska tillstånd, och iii) Undersöka om våra nya insikter om epigenetiska förändringar i MS kan användas som markörer av sjukdomstillstånd.Till vårt förfogande har vi både unika och världsberömda kliniska patient-databank och högteknologiska metoder för att mäta epigenetiska förändringar i specifika typer av celler. För att på ett funktionellt sätt studera hur dessa förändringar kan påverka MS och för att utvärdera nya behandlingsmetoder använder vi vår väletablerade djurmodell för MS.Dessa studier skulle kunna tillhandahålla den tidigare saknade länken mellan miljö- och genetiska faktorer involverade i reglering av kroniskt inflammatoriska sjukdomar och ge nya strategier för att bättre hantera MS och andra liknande kroniska inflammatoriska sjukdomar.

• Vetenskapsrådet

  Öppnar nytt fönster hos ror.org.

  ROR

2014-03124_VR

Ansökan: Identifiering av epigenetiska nyckelfaktorer för kronisk inflammation och neuronal förlust i multipel skleros

Kroniskt inflammatoriska sjukdomar drabbar i dag var tredje europé. Dessa sjukdomar karaktäriseras av en ihållande inflammation där kroppens immunförsvar reagerar på ett olämpligt sätt mot något det utsatts för. I vissa fall, såsom för multipel skleros (MS), typ 1 diabetes och reumatism är det kroppens egna vävnader som immunförsvaret attackerar, ett symptom kallat autoimmunitet. I MS attackeras nervsystemet vilket leder till en rad neurologiska symptom. Sjukdomens uppkomst beror på ett komplext samspel mellan både riskgener och diverse miljöfaktorer, men exakt hur dessa faktorer är sammankopplade är idag fortfarande okänt. Så kallade epigenetiska mekanismer kan till stor del vara länken som kopplar gener och miljö samman. Epigenetiska mekanismer påverkar den tredimensionella strukturen av DNA molekylen, i vilken den genetiska informationen är skriven, och påverkar på så sätt hur den genetiska koden används, d.v.s. vilka gener som uttrycks. Våra övergripande mål är att förstå hur förändringar i epigenetiska mekanismer kan bidra till uppkomsten och progressionen av MS. Vi har i tidigare studier upptäckt skillnader i epigenetiska markörer mellan patienter och friska kontroller och mellan olika stadier i sjukdomsutvecklingen. Vi har även behandlat MS-liknande sjukdom i djurmodeller med ?epigenetisk behandling?. Två egenskaper hos epigenetiska mekanismer är av särskilt värde när de ska användas som sjukdomsmarkörer och för epigentisk behandling; att de är stabila och att de är reversibla. På grund av sin stabilitet har de en stor potential att vara bättre markörer för sjukdomsaktivitet än de som används idag. Reversibiliteten gör att missgynnsamma epigenetiska förändringar kan förändras till gynnsamma, och därmed behandla sjukdomen en s.k.´epigenetisk medicin´. I kommande projekt kommer vi därför att; i) undersöka hur etablerade MS-riskgener och miljöfaktorer kan påverka och förändra epigenetiska faktorer, ii) karaktärisera epigenetiska förändringar som kan ligga till grund för ?aggressiviteten? hos attackerande immuncellerna och ?sårbarheten? hos de cellerna som attackeras, d.v.s. nerverna, iii) definiera vilka funktionella konsekvenser förändringar i epigenetisk reglering kan leda till, iv) Undersöka om våra nya insikter om epigenetiska förändringar i MS kan användas som markörer av sjukdomstillstånd samt om de kan användas för utveckladet av nya behandlingsformer för MS. Till vårt förfogande har vi både unika och världsberömda kliniska patient-databank och högteknologiska metoder för att mäta epigenetiska förändringar i specifika typer av celler. För att på ett funktionellt sätt studera hur dessa förändringar kan påverka MS och för att utvärdera nya behandlingsmetoder använder vi vår väletablerade djurmodell för MS. Dessa studier skulle kunna tillhandahålla den tidigare saknade länken mellan miljö- och genetiska faktorer involverade i reglering av kroniskt inflammatoriska sjukdomar.